什么是生物制剂

是指由抗体、酶、激素或者其他生物来源生产的或者从中提取的制剂。生物制剂的发迅速，自1982年以来，全球已经有250多种药物上市。生物制剂已经逐渐成为一种非常重要的治疗手段，他已经广泛应用于肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的治疗，提供了新的治疗手段和希望。

目前市面上应用于风湿免疫类的生物制剂有：

作用靶点——TNFα：Etanercept（依那昔普   益赛普），Infiximab(英夫利西单抗 类克)，Adalimumab（阿达木单抗  修美乐），Golimumab（戈利木单抗），Certolizumab（赛妥珠单抗）。

作用靶点——IL-1：Anakinra（安百诺），Rilonacept（列洛西普），IL-6：Toclizumab（托珠单抗 雅美罗）

作用靶点——B细胞：Belimumab（贝利尤单抗），Rituximab（利妥昔单抗），Ofatumumab（奥法木单抗），Ocerelizumab（奥瑞组单抗）

作用靶点——T细胞：Abatacept（阿巴西普）

 

生物制剂的分类和特点

肿瘤坏死因子抑制剂：

1）依那昔普（Etanercept，益赛普，恩利）：二聚体融合蛋白：人TNF受体连接到人IgG1的FC部分，与可溶性和细胞模型的TNF结合，阻止TNF与细胞表面TNF受体的结合。

2）英夫利西（类克）：抗TNF的鼠/人嵌合的单克隆抗体，与可溶性和细胞模型的TNF结合，阻止TNF与细胞表面的受体结合。

3）阿达木（修美乐）：抗TNF的人单克隆抗体，与可溶性和细胞模型的TNF结合，阻止TNF与细胞表面的受体结合。

生物制剂的临床应用

1，强制性脊柱炎

推荐用法：

伊那西普: 25mg,每周两次，皮下注射

英夫利西：5mg/kg,第一次滴注后隔2、4、8周滴注，以后每8周滴注1次，静脉滴注，溶于250－500mlNS，滴注时间不少于2小时阿达木单抗：40mg,每2周1次，皮下注射

2，临床应用:

国内外大量临床试验证实，TNF抑制剂对AS有良好的疗效，不仅能较好地控制炎症表现，而且长期使用还有可

能延缓甚至改善骨质破坏。

3，临床适应证：

①传统药物治疗不佳的患者；

②不能耐受传统药物者；

③出现关节（特别是髋关节）破坏的患者；

④出现严重的活动性炎症，如严重的外周关节肿痛、明

  显的腰骶部僵硬等，而且经济条件允许者。

注：由于考虑患者的经济承受能力和药物副作用等问题，我们对TNF抑制剂的用法进行改良：减少剂量和使用密度。

  如：伊那西普改为1周1次，甚至2周一次，最长者每个月1次。

  把某些患者的英夫利西剂量减半。

类风湿关节炎

（1）推荐用法

伊那西普: 25 mg,每周两次，皮下注射

英夫利西：3 mg/kg,第一次滴注后隔2、4、8周滴注，以后每8周滴注1次，静脉滴注，溶于250－500 ml NS，滴注时间不少于2小时。

阿达木单抗：40 mg,每2周1次，皮下注射

（2）临床应用

大量临床试验和使用证实，TNF抑制剂对RA有良好的疗效，不仅能较好地控制关节炎症表现，而且长期使用（超过6个月）还有可能延缓甚至改善骨质破坏。

2，适应证：

①以MTX为主的传统联合治疗病情不能控制者。

②病情进展迅速，早期出现骨质破坏者。

③病情活动性较高，存在发展为进展型RA危险因者：

       a)疾病活动时受累关节数>20

       b)类风湿结节，尤其数目多个者

       c)高滴度RF或抗CCP抗体(+)

       d)持续血沉、CRP、血嗜酸性粒细胞增高

       e)影象学骨侵蚀表现

④经济能够承受的早期活动性患者。

 注：①TNF抑制剂必须与MTX等免疫抑制剂联用才能更好得控制RA病情，这点与AS有所不同。

      ②对英夫利西而言，联合MTX还能降低产生人抗嵌合体抗体，减少耐药性。

银屑病关节炎

      （1）传统治疗以较大剂量MTX（15-25mg/w）为主，存在较大副作用。

      （2）TNF抑制剂不仅对关节炎有显著疗效，而且对其皮疹和眼炎也有很好的效果。

反应性关节炎和未分化脊柱关节病

      （1）一般的反应性关节炎和未分化脊柱关节病使用NSAID、小剂量激素、MTX等即可控制。

      （2）对顽固性病例可应用TNF抑制剂，不仅可很好地控制病情，而且还能减少或缩短激素、MTX的剂量和疗程。

      （3）在反应性关节炎和未分化脊柱关节病中，伊那西普似乎比英夫利西更合适。

 

应用TNF抑制剂的禁忌症与对策

（1）活动性感染期间

对策：发生严重感染时不适用TNF抑制剂，感染治愈后可以继续使用；对乙肝患者不建议使用，但并没有证据标明丙肝病人使用会加重肝炎和病毒负荷；对于结核，首先治疗前应对所有病人进行TB筛查，有活动性结核患者应该充分治疗；曾患肿瘤的患者应当谨慎使用，如果肿瘤10年未复发，则不属于TNF治疗的禁忌症，但是对于有癌前病变者应当谨慎使用。

（2）最近12个月内固有关节发生化脓性关节炎或人工关节发生脓血症。

（3）充血性心衰分级3或4级（NYHA标准）

对策：3－4级心衰者不应行抗TNF治疗，轻度心衰者应谨慎使用。

（4）妊妇或哺乳期妇女

虽然动物实验未发现抗TNF治疗有致畸或发生流产的风险，但是对人尚不清楚。正在接受TNF治疗者应该注意避孕或母乳喂养，正在接受TNF治疗的人如果怀孕，应当停止治疗。

（5）明确的脱髓鞘病史

有明确或可疑脱髓鞘病变史、明确的脱髓鞘病变家族史者，应避免使用；如治疗过程中出现脱髓鞘病变表现，应停止抗TNF治疗，并请神经科医生治疗。