瑞典乌普萨拉大学的研究人员在脑癌患者身上发现了靠近肿瘤的淋巴结状结构，免疫细胞可在此被激活以攻击肿瘤。他们还发现，在一个小鼠模型中，免疫疗法增强了这些结构的形成。这一发现为调节免疫系统的抗肿瘤反应提供了新的机会。

胶质瘤是一种致命的脑肿瘤，预后惨淡。脑瘤非常难以治疗的一个原因是，我们的免疫系统旨在检测和摧毁包括癌细胞在内的外来细胞，但由于大脑周围的障碍物，它不能轻易到达肿瘤部位。

为了对抗发展中的肿瘤，T淋巴细胞等杀伤性免疫细胞必须在体内的淋巴结中被激活和准备好，然后再前往肿瘤部位有效地杀死癌细胞。由于大脑周围的障碍，T淋巴细胞到达肿瘤是一个具有挑战性的过程。

这项研究发表在《自然通讯》杂志上，研究人员描述了他们在大脑中发现的类似于淋巴结的结构，T淋巴细胞可以在那里被激活。这项研究揭晓了αCD40 疗法在胶质瘤中的多效作用，并揭示免疫疗法可以调节大脑中 TLS 的形成，为未来调节免疫反应。

"首次发现胶质瘤患者中存在类似淋巴结的结构是非常令人兴奋的。这些结构被称为三级淋巴结构（TLS），它们在健康人中是不存在的。"免疫学、遗传学和病理学系的博士生、该研究的第一作者Alessandra Vaccaro说："它们拥有支持现场淋巴细胞激活所需的所有成分，这意味着它们可能对抗肿瘤免疫反应产生积极影响。"

研究人员还表明，大脑中TLS的形成可以由胶质瘤小鼠的一种免疫疗法诱导。事实上，当他们用称为αCD40的免疫刺激抗体治疗小鼠时，TLS的形成得到了加强，并且总是发生在肿瘤附近。

这项研究表明，全身性 αCD40 治疗结果减少细胞毒性 T 细胞反应并降低疗效临床前胶质瘤模型中的 CPI。一个潜在的限制
研究表明，所使用的临床前胶质瘤模型具有很高的突变负担，并且对免疫检查点阻断反应比大多数从头人类神经胶质瘤更敏感。尽管如此，αCD40 可能诱导调节性 B 细胞和 TLS对人体的免疫反应有类似的影响胶质瘤，为目前研究 αCD40 治疗原发性 CNS 患者的临床试验提供相关信息肿瘤。我们的工作还表明 TLS 存在于胶质瘤中患者和免疫疗法可以调节这些结构在小鼠神经胶质瘤模型中。 TLS 在响应中的重要性CPI 未知，需要进一步调查。在我们的研究表明，αPD1 疗法，而不是 αCTLA-4，阻碍了αCD40 在大脑中诱导 TLS 形成，与PD-1 在调节生发中心 B 细胞存活中的作用。大脑中的 TLS 可以在治疗上被操纵的发现开辟了触发或抑制的可能性免疫反应，这对大脑有更广泛的影响中枢神经系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病系统。

领导这项研究的Anna Dimberg说："了解到免疫疗法可以调节大脑中三级淋巴结构的形成，为寻找调节胶质瘤中抗肿瘤免疫反应的新方法提供了令人兴奋的机会。"

αCD40目前正在一些临床试验中被用来治疗脑肿瘤。在现在发表的研究中，研究人员发现，虽然αCD40促进了TLS的形成，但它也反作用地抑制了T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力。因此，该研究对αCD40疗法的多方面影响提供了重要的见解。

 

参考资料：

Luuk van Hooren, Alessandra Vaccaro, Mohanraj Ramachandran, Konstantinos Vazaios, Sylwia Libard, Tiarne van de Walle, Maria Georganaki, Hua Huang, Ilkka Pietilä, Joey Lau, Maria H. Ulvmar, Mikael C. I. Karlsson, Maria Zetterling, Sara M. Mangsbo, Asgeir S. Jakola, Thomas Olsson Bontell, Anja Smits, Magnus Essand and Anna Dimberg,Agonistic CD40 therapy induces tertiary lymphoid structures but impairs responses to checkpoint blockade in glioma, 5 July 2021, Nature Communications.DOI: 10.1038/s41467-021-24347-7