阿尔兹海默症（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，在临床症状出现前几十年就会出现大脑的病理变化。据推测，淀粉样β（Aβ）斑块在大脑中的积累启动了一连串的破坏性机制，包括炎症和神经纤维缠结中tau蛋白的聚集。DIAD是一种罕见的疾病形式，估计占所有病例的<1%，在DIAD中，痴呆症在相对可预测的年龄发展，由特定的基因突变决定。

显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究（DIAN-OBS）。通过跟踪临床、认知和生物标志物的测量，该研究发现生物标志物的变化，如淀粉样斑块的沉积和tau的变化，至少在临床症状发生前20年就开始了。

已有的专注于消除或中断散发性晚期AD中Aβ积累的药物试验没有包括DIAD患者，而且结果大多令人失望。过去负面结果的潜在原因包括在疾病过程中治疗太晚，剂量或目标参与不充分，目标不正确或试验人群中的痴呆不是由AD引起。

由于DIAD患者在可预测的年龄发生AD痴呆，在症状发生前多年就表现出疾病病理，并且不太可能有导致认知能力下降的合并症，因此这一人群为测试早期阶段的干预措施，以防止或减缓疾病进展提供了机会。

DIAN-Trials Unit（DIAN-TU）成立于2012年，是一个公私合作项目，用于测试DIAD各阶段的药物干预措施。DIAN-TU的平台设计能够以单一方案和共享安慰剂组同时测试多种治疗方法。

研究人员在2012年启动了第一个试验（DIAN-TU-001），作为一项为期两年的生物标志物研究，在DIAD的无症状和轻度症状阶段平行测试两种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，即gantenerumab（一种抗纤维性Aβ抗体）和solanezumab（一种抗溶性Aβ抗体）。2015年，该研究被过渡到一个为期四年的治疗试验，以认知为主要终点，研究药物减缓或防止认知衰退的潜力。

在该临床试验中，突变携带者被3:1分配到药物或安慰剂，并接受4-7年的治疗。主要结果是认知终点；次要结果包括临床、认知、成像和液体生物标志物措施。

52名携带突变的参与者被分配接受gantenerumab治疗，52名参与者接受solanezumab治疗，另外40名参与者接受安慰剂治疗。两种药物都涉及其Aβ靶点，但与对照组相比，都没有显示出对认知能力的有益影响。

认知和临床结果

甚至，Solanezumab治疗组在某些指标上显示出更大的认知衰退，而在下游生物标志物上没有显示出好处。Gantenerumab明显减少了淀粉样斑块、脑脊液总tau和phospho-tau181，并削弱了神经丝轻链的增加。此外，gantenerumab组有19.2%的参与者（11人中有3人症状轻微）观察到淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿，安慰剂组有2.5%，solanezumab组有0%。

因此，Gantenerumab和solanezumab并没有减缓有症状的DIAD的认知衰退。无症状组没有显示出认知能力的下降；有症状的参与者在达到目标剂量之前就已经下降了。

 

原始出处：

Stephen Salloway et al. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2021).