糖原贮积病（GSD）是一类罕见的遗传疾病，其特征在于糖原代谢过程中的相关酶异常，从而导致无法合成或分解糖原。其中，糖原贮积病1a（GSD1a）是由G6Pase-α（葡萄糖-6-磷酸酶-α，由G6PC基因编码）的缺乏所引起的，该酶参与催化糖蛋白贮藏的最后一步糖原分解和糖异生。

G6Pase-α对于维持餐间正常血糖至关重要。GSD1a患者通常会表现出严重的危及生命的低血糖症以及长期的肝并发症，包括肝细胞腺瘤（HCA）和肝细胞癌（HCC）。

目前尚无针对GSD1a的治疗方法，而当前的护理标准为：频繁喂食（每4-6h）未煮熟或改良的玉米淀粉，以及整夜通宵灌胃葡萄糖（主要用于年轻患者），然而该标准并不能预防HCA/HCC的发生。由于药物递送、功效和安全性方面的挑战，诸如酶替代疗法和基因疗法的治疗策略对于患者而言并非理想选择。

hG6PC mRNA治疗的假设模型

在该研究中，研究人员将编码人G6Pase-α的工程化mRNA封装在脂质纳米颗粒（LNPs）中，以开发GSD1a的新型mRNA疗法。并评估了重复给药后GSD1a的mRNA疗法的有效性和安全性。

野生型小鼠肝脏hG6PC mRNA和hG6Pase-α蛋白水平及活性半衰期

结果显示，在表型上类似于人类疾病的临床前鼠模型中证实了该方法的有效性和安全性，重要的是，考虑到需要长期治疗这种疾病的疗法，研究人员表明，该mRNA疗法可用于治疗危及生命的低血糖症并降低与此疾病相关的HCA/HCC的长期高风险。

总而言之，该研究结果突出了LNP封装的mRNA对GSD1a的治疗潜力。

原始出处：

Cao, J., Choi, M., Guadagnin, E. et al. mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease. Nat Commun 12, 3090 (25 May 2021).