根据III期AGILE研究(NCT03173248)的结果，与安慰剂+阿扎胞苷相比，艾伏尼布(Tibsovo)+阿扎胞苷(Vidaza)在新诊断的IDH1突变急性髓系白血病(AML)患者中显示了无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)和临床反应方面的获益。此前3期结果发表在NEJM上：NEJM：艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变AML的3期研究结果公布，患者获益显著

主要研究者、美国MD安德森癌症中心的Courtney D. DiNardo博士在第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会上报告的结果也表明，联合治疗具有良好的安全性特征，且治疗后出现的不良反应(TEAE)可以控制。此外，与安慰剂+阿扎胞苷组患者相比，接受艾伏尼布+阿扎胞苷治疗的患者报告了更好的健康相关生活质量(HRQOL)结局。

AGILE 是一项全球性、随机、双盲研究，其中来自 20 个国家的 200 名患者以 1:1 的比例随机接受 ivosidenib 500 mg 每天一次口服加阿扎胞苷 75 mg/m2 皮下或静脉注射（n = 72）或匹配安慰剂与阿扎胞苷联合使用（n = 74）。在这些患者中评估的主要终点是 EFS，次要终点是完全缓解 (CR) 率、OS、CR 加 CR 与血液学恢复 (CRh) 和客观缓解率。

参加该研究的患者年龄 > 18 岁，经集中确认诊断为先前未治疗的具有 IDH1 突变的 AML。患者以前不能接受过 IDH1 抑制剂或低甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征。患者还需要具有 0-2 的 ECOG 体能状态、足够的肝肾功能，并有资格接受强化化疗。

实验组的中位年龄为 76 岁（58-84 岁），对照组为 75.5 岁（45-94 岁）。男性患者在两个治疗组中占多数。研究中的大多数患者在基线时的 ECOG 表现评分为 1。

研究人员在基线时评估了疾病史，结果显示实验组中 75.0% 的患者和比较组中 71.6% 的患者患有新发 AML。 25% 的 ivosidenib/阿扎胞苷组和 28.4% 的安慰剂/阿扎胞苷组患有继发性 AML。基线骨髓分析中 IDH1 突变变异等位基因频率的中位数在实验组中为 36.7%（范围，3.1%-50.5%），而在对照组中为 35.5%（范围，3.0%-48.6%）。

研究中的大多数患者患有中度风险疾病，艾伏尼布/阿扎胞苷组基线时骨髓原始细胞的中位百分比为54%（20%-95%），安慰剂/阿扎胞苷组为48.0%（17%-100%）。

结果显示，在中位随访 12.4 个月时，与安慰剂/阿扎胞苷相比，ivosidenib/阿扎胞苷的 EFS 改善显著（HR，0.33；95% CI 0.16-0.69；双侧 P = 0.0023）。值得注意的是，在第 24 周之前未达到 CR 的患者被认为在随机分组的第 1 天发生了 EFS 事件。在实验组中，到第 24 周未达到 CR 的患者的中位 EFS 无法评估（NE；95% CI，14.8-NE）。相比之下，在第 24 周未达到 CR 的对照组的中位 EFS 为 17.8 个月（95% CI，9.3-NE）。

使用 ivosidenib/阿扎胞苷观察到的 EFS 获益在研究的各个亚组中是一致的。

使用 ivosidenib 加阿扎胞苷观察到的中位 OS 为 24.0 个月，而安慰剂组为 7.9 个月（HR，0.44；95% CI，0.27-0.73；双侧 P = 0.001）。

艾伏尼布/阿扎胞苷显示的ORR为62.5%，CRh率为52.8%，CR率为47.2%。相比之下，安慰剂/阿扎胞苷组的ORR为18.9%，CRh率为17.6%，CR率为14.9%。

在试验组中，98.6%的患者发生任何级别TEAE，93%的患者发生≥3级TEAE。在77.5%的患者中观察到任何级别的血液学TEAE，这些事件在70.4%的患者中为3级或以上。在对照组中，100%的患者发生任何级别TEAE，94.5%的患者发生≥3级TEAE。对照组中任何等级血液学TEAE的发生率为65.8%，这些事件≥3级的发生率为64.4%。

在艾伏尼布/阿扎胞苷组与安慰剂/阿扎胞苷组中观察到的最常见任何级别血液学TEAE分别为贫血(31.0% vs 28.8%)、发热性中性粒细胞减少症(28.2% vs 34.2%)、中性粒细胞减少症(28.2% vs 16.4%)和血小板减少症(28.2% vs 20.5%)。

实验组 vs 对照组最常发生的TEAE为恶心（分别为42.3% vs 38.4%）、呕吐(40.8% vs 26.0%)、腹泻(35.3% vs 35.6%)、发热(33.8% vs 39.7%)、便秘(26.8% vs 52.1%)和感染性肺炎(23.5% vs 31.5%)。

特别感兴趣的 TEAE 是 ≥ 2 级分化综合征和 ≥ 3 级 QT 延长。

在报告中，休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部白血病系临床研究员 DiNardo 解释了特别感兴趣的 TEAE。 “我认为在这里展示很重要，当你查看ivosidenib/azacitidine时，你并没有在血细胞减少方面增加很多，”她说。

“就感染和中性粒细胞减少并发症而言，它与您在阿扎胞苷和安慰剂中看到的情况重叠。因此，就其对血细胞减少和感染的影响而言，它是微乎其微的。如果有的话，有一些不良事件需要注意。正如您对分化剂治疗所期望的那样，存在分化综合征。您需要注意依沃塞尼布的 QT 延长，特别是如果您有患者使用氟喹诺酮类药物和昂丹司琼进行止吐治疗等。您必须注意您的患者使用的所有不同的 QT 延长药物。 ”

与基线时观察到的相比，与对照组相比，ivosidenib 和阿扎胞苷联合治疗改善了绝对中性粒细胞计数。此外，与对照组相比，ivosidenib/阿扎胞苷组中更大比例的患者实现了输血独立。

在 HRQOL 方面，随着时间的推移，ivosidenib 加阿扎胞苷有临床意义的改善，但在安慰剂/阿扎胞苷组中几乎没有观察到有临床意义的改善。

“我们在AML研究中没有看到很多生活质量数据。但我认为这越来越成为一个非常重要的事情，在基线时观察到HRQOL评分为0.2。”DiNardo补充说， 

“你可以看到的是，在前2个月或3个月，我们的AML患者的生活质量下降，即使在有缓解的患者中，你也看到了这种缓慢的下降。这可能是因为他们进出医院接受实验室检查。然后需要约3-4个周期才能回到诊断时开始的位置。然后，您可以看到接受联合治疗的患者生活质量改善，超出了他们在治疗开始时诊断时的水平。”

参考资料：

Dohner H, Montesinos P, Polo S, et al. AGILE: a global, randomized, double-blind, phase 3 study of ivosidenib + azacitidine versus placebo + azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with an idh1 mutation. . Presented at: 10th Annual Meeting of the Society of Hematologic Oncology (SOHO 2022); September 28-October 1, 2022; Houston TX.

https://www.targetedonc.com/view/ivosidenib-plus-azacitidine-improves-survival-and-responses-in-idh1-mutated-aml