载脂蛋白E（APOE）是散发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素。APOE有三种等位基因：ε2（降低AD风险），ε3（中性AD风险），和ε4（增加AD风险）。携带APOE ε4等位基因的人患AD的可能性是原来的三倍到四倍，而纯合子患AD的可能性是原来的十倍到十五倍。

统计数据显示，15%-25%的人口携带APOE ε4等位基因，2%-3%为纯合子。AD风险和APOE之间的确切机制尚不清楚，尽管有数据表明APOE ε4对线粒体的影响可能介导了这种关联。

APOE基因的产物是一种脂蛋白，其与脂质结合并在胆固醇代谢中发挥作用。在大脑中，APOE是主要的胆固醇携带蛋白，它主要由星形胶质细胞表达，并将胆固醇运送到神经元。压力条件也会导致神经元和小胶质细胞表达APOE。

最近研究人员探究了APOE ε4基因型对阿尔茨海默病（AD）患者血小板和淋巴细胞代谢的影响。结果显示，APOE ε4携带者的平均血小板线粒体细胞色素氧化酶Vmax活性较低，淋巴细胞Annexin V（一种细胞凋亡的标志物）明显较高。

此外，在APOE ε4的淋巴细胞中，介导有丝分裂和能量感应的蛋白质较高，这可能代表了补偿性变化，这也再现了在死后AD患者大脑中观察到的现象。

对脂质合成途径的分析发现，APOE ε4淋巴细胞的AceCSI、ATP CL和磷酸化的ACC水平更高。在死后的脑组织中也观察到淋巴细胞的ACC变化。

淋巴细胞的RNAseq MitoCarta3.0分析

淋巴细胞RNAseq数据显示，APOE ε4载体鞘磷脂转运体3（SPNS3）和整合素α亚单位1（ITGA1）的表达较低。RNAseq途径分析进一步显示，APOE ε4等位基因激活了炎症途径并调节了生物能量信号。这些发现支持APOE基因型和生物能量途径之间的关系，并表明APOE ε4携带者的血小板和淋巴细胞存在于生物能量的压力状态。

用药和脑部组织病理学都不能解释这些发现，这些发现定义了一个由APOE ε4决定的分子和系统表型，为AD病因学提供了依据。

 

原始出处：

Heather M. Wilkins et al. Bioenergetic and inflammatory systemic phenotypes in Alzheimer’s disease APOE ε4‐carriers. Aging Cell (2021).